理解抗體藥物的設計開發和生產

2016年,全球抗體藥物市場超過870億美元,中國的抗體藥物市場也已經超過100億人民幣。與此相對應的,抗體藥物的兩大類適應症,自身免疫病和腫瘤,近年來發病人數逐年上升。抗體藥物技術含量高、成本不菲,是造成過去20年在中國使用率不高的主要原因。隨着人均支付能力提升,未被滿足的醫療需求凸顯,抗體藥物還會迎來春天。


抗體藥物發源於美國,從過去的發展歷程來看,經歷了動物抗血清、雜交瘤和重組DNA改造、基因工程等技術升級。從鼠源到全人,從單價到多價,技術的迭代和對醫療需求的不懈追趕,是驅動行業發展的永恆動力。這樣的動力,也使得抗體藥物在當前中國醫療行業投資的熱潮中成為一支生力軍。


抗體藥物熱潮湧現,201784日,悦想沙龍特邀請四家新藥企業的代表-北海康城、東曜藥業、岸邁生物、天演藥業,為市場參與者分享其最新藥物開發成果和佈局思路。


以下為沙龍當天分享的問答精華:


北海康成:為中國病人全球同步開發抗體新藥


QCAN008產品從德國引進的時候是二線用藥嗎?台灣II期的數據CDE是否允許可以直接拿來當成國內的數據用?

A:德國和中國的腦膠質瘤治療指南存在較大的差異。在德國,CAN008是二線用藥,而在中國一線和二線用藥均可申請,目前仍在討論之中。從我們瞭解的情況來看,由於國內目前尚無針對腦膠質瘤的靶向藥物上市,因此CDE對於CAN008的態度是非常積極的。


Q:國內外孤兒藥定義和政策不一樣,目前國內的法規好像還沒做到國外那麼寬鬆?

A:我國對於孤兒藥的先導性政策已浮出水面,但目前尚無法確定後續將如何執行。但從過往的實際情況看,在藥物的研發和推廣過程中,企業會與政府形成合力,共同推動政策的發展。


Q:公司計劃2020IPO,屆時仍有兩個藥在III期,你們到了2020年進度能否趕上?

A:北海康成近幾年的研發進度在逐步加快,而且我們瞄準的疾病領域都是尚無有效治療的空白市場。對這種急需解決的未滿足臨牀需求,今年加速創新藥械上市審批審評的徵求意見稿中明確指出:若臨牀試驗早期、中期指標顯示療效並可預測其臨牀價值的,可有條件批准上市。因此,根據北海康成的創新商業模式,我們具有更小的開發風險和更快的藥物批准上市速度優勢。


Q:在參考國外臨牀數據方面CDE其實是比較保守的?會不會國內比國外難度大?

A:我方與CDE的溝通會上明確:如果國外II期數據已經反映出較好的療效,CDE允許其有條件批准上市。從近期的政策導向和CDE的態度來看,對於國外已上市的產品,總體上是支持儘早國內上市的。


北海康成專注於臨牀後期階段的新藥開發,有針對性地獲取尖端的或國內新藥研發所急需的生產工藝方面的成果,通過再創新和技術轉化研發上市擁有自主知識產權的醫藥產品。


東曜藥業:從Biosimilar升級品牌創新藥


Q:如何看待目前生物類似藥的性價比和未來的競爭?什麼樣的企業可以脱穎而出?

A:從全球市場的過往歷史來看,生物類似藥的競爭呈現出一種非常激烈的狀態。具體而言,早期競爭比的是研發速度,隨後比的是工藝水平和產品質量,繼而比的是營銷團隊的市場推廣,最後,產品上市形成收入後,比的就是公司整體的管理水平了。我們認為,一般情況下中國能夠容納單個品種生物類似藥的企業數量應該在5家左右。因此,最後能夠脱穎而出的生物類似藥企業,一定是在前述四方面上整體做得最好的企業。


Q:溶瘤病毒注射入人體後表達的個體化差異如何控制?東曜自有產品的研產銷業務是否會與CMO業務產生利益衝突?具體而言,CMO客户是否會對移交細胞株有所忌憚?

A:首先,任何藥物都存在患者個體化差異的問題。基因檢測技術的發展正在不斷提高我們對於個體化差異的認識,為藥物的研發提供更多的科學線索來指導藥物設計、臨牀設計等。但是,個體化差異最終還是需要在實踐中去不斷摸索。溶瘤病毒藥物也不例外,但也更加複雜一下,包括其病毒載體的設計、分子開關(若出現出乎意料的病毒複製可以及時阻斷)的設計等,以保證安全性和有效性。


東曜不屬於嚴格意義上的CMO企業,CMO業務是在自身產能冗餘時的對外業務之一。東曜憑藉自身優秀的工藝研發水平吸引CMO合作客户,並且基於兩廂情願的基礎,明確合作的細節、雙方各自的權限和責任。合作過程中,客户的產品會進入我們的生產線。對於東曜,是一種生產工藝的經驗積累;對於客户,東曜的高品質保證能力對後續的合規、臨牀試驗、臨牀應用上都提供了巨大的有利先決條件。因此,CMO的業務合作最終是一個雙贏的結果。


東曜藥業是一家專業從事抗腫瘤新藥研發、生產和市場營銷的生物醫藥高新技術企業,專長於治療用生物製品、抗腫瘤化學藥物和特殊劑型藥物等。


岸邁生物:抗體領域的架橋者


QEGFRcMET雙抗的安全性如何?

A:在進行工藝開發以及GLP安評的資金投入之前,我們完成了一項探索性的在食蟹猴體內的安全性評估,包括多劑量的藥代動力學、免疫原性反應、以及主要安全性指標的研究。通過這幾個關鍵指標的評估,這個雙抗的安全性、體內的穩定性、以及無明顯免疫原性等優越性得到初步驗證,大大降低了進一步開發的風險。我們接下來會在正式的GLP安評實驗中進行多次給藥以及高劑量的全方位的安全性評價。


Q:目前全球有300多種雙抗,我們也看過一個美國企業,主要的concern是它的半衰期,關於對腫瘤的滲透性和安全性,你們的產品和其他的雙抗有什麼不同?

A:對於大分子來説,腫瘤的滲透性一直都是一個挑戰。影響腫瘤滲透性的因素很多,除了分子量以外,還包括抗體的親和力和體內穩定性(半衰期),以及受體抗原的膜密度和內吞速度等等。所以抗體類產品對腫瘤的滲透性不僅僅取決於分子量的大小。我們在做腫瘤動物模型時,對雙抗的半衰期以及在腫瘤組織的分佈進行了分析,得到了和單抗類似的結果。另外,對於腫瘤細胞靶向治療的大分子藥物來説,腫瘤的滲透性會比較重要;但針對免疫細胞的大分子藥物來説就不重要了。所以大分子藥物對腫瘤的滲透性是否重要,還要看具體的治療機理。安全性方面:主要取決於靶點的選擇,不同機理對於安全性的concern是不同的。在早期的動物實驗上要根據分子的機理關注不同的安全性指標。


Q:目前技術團隊的建立注重哪些方面?

A:我們目前的技術團隊分三塊。1.抗體工程團隊:專注抗體技術的開發、優化、使用、和擴展,確保我們的技術一直處在世界領先的地位,2.抗體研發團隊:專注抗體的早期研發和篩選,其中牽涉了很多創新靶點。同時我們建立了單抗的高通量篩選的自動化平台,這也是業內領先的。3.生物學團隊:專注體內以及在細胞和分子水平上對雙抗產品進行廣泛的生物學驗證和機理鑑定,確保岸邁生物有能力進行持續的創新產品的研發。


岸邁生物是一家醫療健康公司,產品開發主要關注的領域是腫瘤,主要業務是雙特異性抗體研發。岸邁生物自主研發的FIT-Ig技術是一項獨特高效的開發雙特異性抗體產品的創新平台技術。


天演藥業:物競天擇,適者生存


Q:現有產品類別及相關的知識產權在美國和中國保護的範圍和力度分別是怎樣的?目前我們的Epi是通過計算還是實驗得到的?

A:比如,默沙東付給BMSPD-L1專利費判決,在美國,投資人投了錢,他希望知道的是這個錢是不是推動了創新?問題的關鍵是你投入資金後,得到了什麼樣的發現?證明了什麼機理?但是在中國不存在這個問題,在之前,只要有一個抗體攻擊到了特定的靶點,就可以申請專利。但是現在,一定要claim的更加仔細,具體攻擊了哪個位置,這個靶點是否有效等。


QBI在上海和中國推動MA的申報制度已經很久了,最近有個政策説是兩證合一了,所以新建企業不發生產許可證了,那沒有生產許可證的新企業怎麼辦?

A:以後可能會有更多的CMO,目前申報MA還是個試點政策,我們的證也是上週才拿到的。


天演藥業利用其有自主產權的動態精準抗體技術(DPL)研發行業領先的新藥。公司擁有針對多種靶點,包括傳統上難以生成抗體的複雜靶點的單特異性及雙特異性抗體產品線,並和北美、歐洲和中國的國際領先生物技術以及製藥公司的合作伙伴。